Moderna, компания, создающая одну из самых продаваемых вакцин против COVID-19 в мире, пытается доказать, что ее платформа messenger RNA (mRNA)-это не пони с одним трюком.
Ранее в этом месяце биотехнологическая фирма объявила, что экспериментальная мРНК-терапия под названием AZD8601 хорошо переносится и демонстрирует признаки эффективности при введении непосредственно в сердца семи человек, перенесших операцию по аортокоронарному шунтированию.
Это была первая демонстрация за 11-летнюю историю Moderna того, что молекулы мРНК компании могут безопасно производить функциональные белки, которые непосредственно оказывают терапевтическое действие внутри организма.
“Результаты очень обнадеживающие”, – говорит Лиор Занги, исследователь регенерации сердца в Медицинской школе Icahn на горе Синай в Нью-Йорке, чья статья 2013 года легла в основу AZD8601. “Это правильное средство для лечения этой ужасной болезни”.
Но, по словам Занги, мРНК “не является ответом на все”. И на самом деле концепция использования мРНК в качестве лекарственного средства для лечения устоявшихся заболеваний, а не в качестве профилактической меры для предотвращения вирусных инфекций, вероятно, не является жизнеспособным подходом во многих случаях заболевания.
В 2015 году Moderna планировала в течение десятилетия провести клинические испытания 100 препаратов-кандидатов на мРНК. Вакцины почти не упоминались.
Когда для заживления поврежденных тканей в течение короткого времени требуется ограниченное количество белка, мРНК может выполнить свою работу—например, восстановить мышцы после сердечного приступа или восстановить нервную систему после инсульта. Компании, занимающиеся редактированием генома, такие как Intella Therapeutics, также обращаются к мРНК для доставки компонентов механизма CRISPR-Cas9 для одноразовой генной терапии у людей с наследственными дефектами ДНК.
Для большинства всего остального технологии мРНК—по крайней мере, в их нынешнем виде, по словам экспертов,—не на высоте. “Есть причина, по которой [большинство компаний] делают только вакцины”,-говорит Роберт Крузе, ученый-врач и биотехнологический предприниматель из Гарвардской медицинской школы в Бостоне.
Эти аргументы противоречат давней истории Moderna как компании-платформы, способной использовать свою мРНК практически для любого заболевания.
Когда я впервые встретился с генеральным директором компании Стефаном Бэнселем в его офисе на Кендалл-сквер в апреле 2015 года, он изложил смелый амбициозный план: в течение следующих 10 лет провести клиническое тестирование 100 кандидатов на лекарства, используя мРНК для лечения всего, от рака до редких генетических заболеваний.
“Мы разрабатываем ОС мРНК”, – сказал мне тогда Бэнсел. “Это настоящая платформа”,—но та, которую он намеревался исправить, а не предотвратить болезнь. Вакцины почти не упоминались в ранних публикациях Moderna в прессе и публичных презентациях.
Перенесемся на две трети десятилетия вперед, и дерзкий план Бэнсела в значительной степени провалился. Столкнувшись со многими проблемами, связанными с преобразованием технологий мРНК в терапевтические средства, компания решила вместо этого переключиться на вакцины.
Вместо разработки препаратов мРНК, которые могли бы заменить отсутствующие или дефицитные белки для лечения хронических заболеваний, как первоначально предлагал Банкел, “Модерна” в настоящее время в основном занимается производством вакцин, и большая часть ее клинических исследований посвящена мерам профилактики респираторных вирусов и вирусов, переносимых комарами.
В настоящее время Moderna продвинулась вперед с ранними стадиями исследований аутоиммунитета, нарушений ферментной недостаточности и рака.
Если бы не глобальная пандемия, приведшая к созданию вакцины против мегаблока, Moderna все еще могла бы изо всех сил пытаться убедить инвесторов в ценности своей платформы. Она определенно не будет оценена более чем в 100 миллиардов долларов, что является самым высоким показателем среди всех биотехнологических компаний, основанных за последние десятилетия (и намного превышает показатель любого другого производителя лекарств, у которого только один продаваемый продукт приносит доход).
Для таких компаний, как Moderna, реакция на COVID-19 продемонстрировала скорость, гибкость и гибкость их платформ мРНК. С помощью вакцин всего несколько инъекций мРНК в низких дозах дали достаточный уровень вирусного белка, чтобы запустить иммунную систему.
Однако, чтобы справиться с пожизненным состоянием здоровья, любой препарат мРНК должен был бы производить ведра белка. Тем не менее, недолговечная природа молекулы, наряду с сопутствующими побочными эффектами, в настоящее время исключает введение повторных доз мРНК по любому графику, способному оказать терапевтический эффект.
Новые стартапы работают над решением этих проблем. И Moderna, хотя в основном сосредоточена на вакцинах, продвинулась вперед с проведением испытаний на ранних стадиях с участием нескольких продуктов-кандидатов для лечения аутоиммунитета, нарушений ферментативной недостаточности и рака.
Но он также тихо отказался от нескольких других терапевтических программ—недавно отложил, например, препараты на основе мРНК-кандидатов для лечения болезни Фабри (редкое наследственное нарушение жирового обмена) и вирусных инфекций чикунгуньи (распространяемых комарами по всему миру)
Таким образом, многое зависит от AZD8601, ведущего терапевтического актива Moderna, который разрабатывается совместно с AstraZeneca в рамках соглашения, заключенного в 2013 году.
Терапия мРНК кодирует генетический рецепт для создания фактора роста, называемого VEGF-A, который способствует росту кровеносных сосудов и предназначен для регенерации поврежденных мышц сердца.
Ранее ученые из AstraZeneca и Moderna вместе со своими научными сотрудниками продемонстрировали, что лечение улучшило сердечную функцию после сердечного приступа у свиней и что инъекции в кожу привели к локализованному и временному производству VEGF-A без серьезных побочных эффектов у людей.
Теперь клиническая группа, возглавляемая кардиохирургом Весой Анттилой из Университетской больницы Турку в Финляндии, показала, что введение мРНК непосредственно в мешочек, окружающий сердце, также может быть полезно людям, перенесшим операцию шунтирования.
В последнем исследовании семь участников получили активное лечение, а четверо прошли плацебо-контроль. Хотя исследование, вероятно, было слишком небольшим, чтобы задокументировать статистически значимые улучшения результатов, исследователи заметили признаки того, что AZD8601 улучшил способность к перекачке сердца и уменьшил признаки сердечной недостаточности.
Анттила представил результаты 15 ноября на ежегодной встрече Научных сессий Американской ассоциации сердца.
По словам Занги, решение сосредоточиться на VEGF-A, а не использовать мРНК для стимулирования выработки какого-либо другого регенеративного фактора сердца, было в значительной степени случайностью в истории. Еще когда он начал работать над проектом, в начале 2010-х годов, казалось, что это хороший белок, чтобы доказать концепцию того, что терапия, кодируемая мРНК, имеет потенциал.
Но с тех пор Занги и его коллеги идентифицировали несколько других белков, которые, по крайней мере у мышей, оказывают гораздо большее исцеляющее действие на сердце при доставке через мРНК. На самом деле Занги исследовал более двух десятков различных генов и их кодируемых белков в качестве предполагаемых агентов регенерации сердца. По его оценке, VEGF-A находится в самом низу списка с точки зрения его способности восстанавливать сердечную функцию.
Итак, если AZD8601 показывает многообещающие результаты у пациентов, Занги говорит: “Можно только представить, какой эффект вы получите, если используете правильный ген”.
